眾所周知，在抗體和蛋白質(zhì)藥物的配方開發(fā)過程中，緩沖液可以幫助實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)離其等電點(diǎn)（pI）的pH值目標(biāo)(通常低于pI). 緩沖液具有的強(qiáng)大緩沖能力，可以在加工、儲(chǔ)存和給藥過程中為抗體蛋白分子提供最佳的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。由于大多數(shù)傳統(tǒng)的單克隆抗體的pI在5.9至9.0之間，因此pH值在4.5至6.5之間是單克隆抗體制劑被高度期望的范圍，以平衡物理和化學(xué)降解風(fēng)險(xiǎn)。

此外，IgG4的pI通常在6至7.1之間，那么pH 5.0則是目標(biāo)制劑的理想pH值，因?yàn)樗軌蛲ㄟ^靜電排斥和降低較高溫度下脫酰胺的風(fēng)險(xiǎn)，以達(dá)到穩(wěn)定分子的目的。

盡管在液體和凍干產(chǎn)品中，組氨酸在pH 5.5至6.5的范圍內(nèi)都占據(jù)主導(dǎo)地位，但如果目標(biāo)pH值在4.5至5.5之間，我們依然還有另外三種緩沖液可選，即醋酸鹽、檸檬酸鹽和琥珀酸鹽。這些緩沖物質(zhì)存在某些固有的挑戰(zhàn)，阻礙了它們?cè)陟o脈和皮下給藥以及液體和凍干劑型方面的廣泛使用。而組氨酸的pKa值為6，在pH<5.5時(shí)緩沖性較差，因此在4.5至5.5的pH范圍內(nèi)應(yīng)用有限。雖然醋酸鹽在此范圍內(nèi)具有良好的緩沖能力，但其易揮發(fā)和冷凍干燥過程中溶劑的過度損失是其應(yīng)用相關(guān)的潛在挑戰(zhàn)。檸檬酸鹽緩沖制劑在皮下應(yīng)用中使用有限，原因是在皮下注射期間存在壞死的風(fēng)險(xiǎn)。琥珀酸鹽在pH4.5至5.5之間提供了強(qiáng)大的緩沖能力，但由于琥珀酸鹽結(jié)晶影響產(chǎn)品穩(wěn)定性而導(dǎo)致pH值劇烈波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，通常避免其用于冷凍或凍干的應(yīng)用。以下表格總結(jié)了在注射制劑中使用這四種緩沖液的局限性[1]。

在比較這些緩沖液系統(tǒng)時(shí)，琥珀酸鹽具有顯著的內(nèi)在優(yōu)勢(shì)。首先，其pKa值為4.2和5.6，琥珀酸鹽緩沖液在pH4.4和5.8之間提供了優(yōu)異的緩沖能力。其次，它不像醋酸易揮發(fā)，因此能夠用于凍干產(chǎn)品。最后，琥珀酸鹽已被證明具有體內(nèi)給藥后可接受的耐受性。然后這些優(yōu)點(diǎn)可能由于琥珀酸鹽在冷凍或冷凍干燥過程中易結(jié)晶，從而導(dǎo)致pH值波動(dòng)以及這些pH值波動(dòng)影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)而忽視掉了。

Sundaramurthi et al. [2]在他們的工作中強(qiáng)調(diào)了琥珀酸鹽由于凍干而引起其pH值變化的程度。在他們的研究中，將50至200mM濃度的琥珀酸緩沖液從0°C冷卻至25°C，線性冷凍速率為0.5°C/min，使用低溫pH電極表征冷凍對(duì)pH的影響。他們的研究表明，pH值波動(dòng)的大小和方向性取決于起始琥珀酸濃度，起始溶液pH值和冷凍速率。并且這種波動(dòng)可以通過蛋白質(zhì)和糖等共溶質(zhì)的存在而被減弱。琥珀酸鹽在冷凍過程中的結(jié)晶被確定為其pH值變化的根本原因。

Anvay Ukidve et al.[1] 在他們的工作中評(píng)估了使用琥珀酸作為用于pH 4.5至5.5之間的單克隆抗體制劑的緩沖液在冷凍、冷凍儲(chǔ)存和凍干中的應(yīng)用。他們的研究中，發(fā)現(xiàn)25mM琥珀酸鹽可以作為達(dá)到pH5.0的傳統(tǒng)單克隆抗體制劑緩沖液；同時(shí)確定琥珀酸單鈉的選擇性結(jié)晶為其pH值變化的根本原因。此外，他們的工作證實(shí)通過加入2%w/v的蔗糖可以減輕琥珀酸單鈉的結(jié)晶，從而極大緩解pH值的波動(dòng)，使其可以用于mAb藥物制劑，并在加速動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性測(cè)試中顯示出可接受的質(zhì)量屬性。

Pfanstiehl秉承一貫高品質(zhì)理念，繼早已上市的琥珀酸鈉D-161后，再次重磅推出注射級(jí)別琥珀酸Succinic acid（植物源）, 具有高純度，超低內(nèi)毒素，超低金屬殘留的特點(diǎn)，單獨(dú)檢測(cè)29種金屬離子，并且新增DNA，RNA，DNA酶，RNA酶和脂肪酶，亞硝酸鹽等多項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的檢測(cè)，符合多國藥典規(guī)定（NF, EP, BP, JPE, ChP），可用于生物治療性藥物和疫苗的生產(chǎn)。

產(chǎn)品信息：

·產(chǎn)品名稱:Succinic Acid, High Purity, Low Endotoxin, Low Metals, NF, EP, BP, JPE, ChP (S-142)

·中文名稱：琥珀酸

·分子式：C4H6O4

·分子量：118.09 g / mol

·CAS號(hào)：110-15-6

·產(chǎn)品貨號(hào)：S-142

產(chǎn)品特點(diǎn)：

·高純度，超低內(nèi)毒素，超低微生物含量，超低金屬雜質(zhì)殘留

·質(zhì)量指標(biāo)新增DNA，RNA，DNA酶，RNA酶，脂肪酶和亞硝酸鹽檢測(cè)

·符合多國藥典：NF, EP, BP, JPE, ChP

·符合ICH Q3D標(biāo)準(zhǔn)

·符合GMP標(biāo)準(zhǔn)

·美國DMF和中國CDE藥用輔料登記工作進(jìn)行中

產(chǎn)品應(yīng)用：

·緩沖液

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[1]Anvay Ukidvea,1 , Kelvin B. Remberta,1,2 , Ragaleena Vanipentaa , Patrick Doriona,2 , Pierre Lafarguetteb , Timothy McCoya,2 , Atul Salujaa , Raj Suryanarayananc , Sanket Patkea, Succinate buffer in biologics Products；real world formulation considerations, processing risks and mitigation strategies. Pharmaceutics, Drug Delivery and Pharmaceutical Technology. 2022.

[2]Sundaramurthi P, Shalaev E, Suryanarayanan R. Calorimetric and diffractometric evidence for the sequential crystallization of buffer components and the consequential pH swing in frozen solutions. J Phys Chem B. 2010;114(14):4915–4923.

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